Výskumná spoločnosť Charnwood Discovery, špecializujúca sa na vývoj liečiv a optimalizáciu chemických procesov, potrebovala efektívne identifikovať najlepšie reakčné podmienky pre Buchwaldovu-Hartwigovu amináciu na syntézu stavebného bloku (obr. 1). Táto reakcia predstavuje kľúčovú metódu modernej organickej syntézy, pri ktorej vzniká väzba medzi aromatickými halogenidmi a amínmi za prítomnosti paládiového katalyzátora a vhodných ligandov.
Optimalizácia tejto reakcie si zvyčajne vyžaduje rozsiahle testovanie kombinácií katalyzátorov, ligandov, zásad, rozpúšťadiel a teplôt. Na zjednodušenie a zrýchlenie procesu spoločnosť Charnwood Discovery využila prístup návrhu experimentov (Design of Experiments, DoE), ktorý umožňuje systematicky preskúmať široké spektrum parametrov a ich vzájomných interakcií.
Obr. 1: Schéma Buchwaldovej-Hartwigovej aminácie.
Na tento účel bol použitý laboratórny reaktor Mya 4 od spoločnosti Radleys (obr. 3), ktorú MERCI s.r.o. exkluzívne zastupuje na slovenskom a českom trhu. Reakčná stanica Mya 4 umožňuje vykonávať až štyri paralelné syntézy súčasne s nezávislou kontrolou teploty a miešania. To viedlo k skráteniu času optimalizácie o viac ako 75 % v porovnaní s tradičnými postupmi. Navyše sa výrazne skrátil čas potrebný na prípravu vzoriek na analytické vyhodnotenie, čo ďalej zvyšuje efektivitu práce.
Tab. 1: Výsledky screeningu katalyzátorov a zásad pri tvorbe cieľového produktu. Zelená = vysoká konverzia podľa UPLC-MS, červená = vedľajšie produkty a nezreagované látky.
Screening katalyzátorov a zásad ukázal, ktoré kombinácie vedú k vysokej výťažnosti a ktoré spôsobujú vznik nežiaducich vedľajších produktov alebo neúplnú konverziu východiskových látok. Tieto údaje slúžili ako základ pre ďalšie zúženie parametrov.
Na detailnejšie pochopenie vzťahov medzi parametrami, ako sú množstvo katalyzátora a ekvivalenty zásady, bola vytvorená 3D odpovedná plocha (obr. 2). Tento typ vizualizácie umožnil rýchlo pochopiť súvislosti a efektívne nastaviť optimálne podmienky.
Obr. 2: 3D graf závislosti výťažnosti od množstva katalyzátora a ekvivalentov zásady.
Vďaka kombinácii systému Radleys Mya 4 a prístupu DoE dosiahla spoločnosť Charnwood Discovery nielen výrazné skrátenie času potrebného na optimalizáciu chemických reakcií, ale aj úsporu drahých katalyzátorov a zníženie nákladov na vývoj liečiv. Výsledky navyše vykazujú vysokú mieru reprodukovateľnosti a presnosti.
Obr. 3: Pokročilý reaktor Radleys Mya 4 na paralelnú syntézu.
Táto prípadová štúdia poukazuje na prínosy modernej laboratórnej technológie, ako je Mya 4, ktorú dodáva MERCI s.r.o., pre rýchlejší a efektívnejší vývoj liečiv a ďalších produktov vo farmaceutickom a chemickom priemysle.
Mya 4 už pomáha popredným farmaceutickým spoločnostiam a zmluvným výskumným organizáciám (CRO) na Slovensku a v Česku skrátiť čas vývoja a optimalizácie reakcií. Zaujíma vás, ako by mohla pomôcť aj vám? Ozvite sa nám – radi s vami preberieme konkrétne možnosti a skúsenosti z praxe.
Preklad zo štúdie spoločnosti Charnwood Discovery v spolupráci so spoločnosťou Radleys – Jordan, Andrew. (2023): Rapid Optimisation of a Buchwald–Hartwig Amination using DoE.